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氘代药物的荣光与隐忧

2018-04-24 14:28中华中医药在线编辑:中华中医药在线人气:


氘代药物的荣光与隐忧

著名的药理学家James Black曾说过这样一句话:研发一款新药最好的方式是从一款老药开始。Roger Tung对这句话深有体会。

Tung在默沙东和Vertex工作了几十年,见过了太多药物研发失败的案例。药物研发失败的原因非常多,从药物靶点的角度来讲,如果药物靶点本身不具备成药性,即使获得了看似比较有潜力的临床前数据,由于体外及动物模型预测的局限性,这些数据也无法转化为临床试验中的患者获益。

而从另一方面来讲,即使药物靶点不存在问题,药物自身的药代动力学性质或者制剂等方面的缺陷,也同样有可能导致药物研发的失败。

虽然新药研发成功的概率非常低,失败才是新药研发的常态,但在Tung离开Vertex之后,他却一直在思考如何才能更好的规避新药研发失败的风险。Tung当时觉得,氘代药物似乎是一个不错的选择,通过氘代能够优化现有药物,改善药物的药代动力学性质。

由于现有药物的疗效已经得到临床验证,而氘代药物只需要证明氘代之后的药物相比现有药物能够产生临床获益,以及能够避开现有药物的专利保护,这些氘代药物就有可能上市。这似乎比从头开发一款新药要简单多了。于是Tung在2006年成立了Concert Pharmaceuticals,专注于氘代药物的研究。

但实际上氘代药物并不是什么新概念,早在Concert成立之初就已经有很多制药公司以及学术机构的实验室进行过一些氘代药物的研发项目。

老药重获新生

氘原子只比氢原子 (氕原子) 多了一个中子,这个多出来的中子对化合物的化学结构并没有什么影响,但是氢在替换为氘之后,其反应性会出现变化,因为C-D键相比C-H键更难断裂。

长久以来药物化学家一直对这种变化非常感兴趣,因为很多的药物代谢是从C-H键断裂这一步开始的。如果制药公司能够通过将药物分子中特定部位的氢替换为氘,将有可能对药物的代谢过程产生影响,从而减慢药物的代谢速度,延长药物的半衰期或抑制毒性代谢产物的生成。

而且这种方式相比其他结构改造方法还有一个很重要的优势:氘代之后一般不会改变药物的生物物理学性质,影响药物的分子性状,大小,或者与靶标的结合能力。

上世纪七八十年代,默沙东曾进行过一种氘代抗生素fludalanine的研发。Fludalanine是第一个进行深入临床研究的氘代化合物,药物化学家希望通过氘代来抑制毒性代谢产物的形成,但最终该研发项目却以失败而告终。由于在二期临床研究中发现支气管炎患者的血液中依然能够检测到这些毒性代谢产物,默沙东被迫停止了该项目的研发。

而在之后几十年间,氘代药物的研发热度起起落落,也出现了包括Concert在内的一些专注于氘代药物研发的制药公司,而且这些制药公司也成功的将一些候选药物推进临床研究。而就在去年,FDA批准了历史上第一款氘代药物上市。

Teva的Austedo是氘代版的丁苯那嗪。丁苯那嗪的详细作用机制目前尚不清楚,但一般认为该药能够抑制囊泡单胺转运体2 (VMAT2) ,通过降低突触囊泡对于多巴胺,去甲肾上腺素,血清素等单胺类神经递质的摄取和存储能力,从而治疗亨廷顿氏舞蹈病相关的不自主运动。

数十年来丁苯那嗪一直是亨廷顿氏舞蹈病的主流治疗药物。但该药物的半衰期却很短,患者需要每日两到三次服用该药物。而且随着血药浓度的下降患者会出现戒断症状。

因此药物化学家希望通过氘代来减缓丁苯那嗪的代谢,将丁苯那嗪结构中的两个甲氧基上的六个氢原子替换为六个氘原子。这些甲氧基是活性药物代谢成非活性化合物的关键代谢位点,在氘代之后能够显著减慢代谢过程,使Austedo的给药量降低,用药频次下降,同时抑制戒断反应的出现。

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Austedo最初是由AuspexPharmaceuticals研发的,2015年Teva以35亿美元的价格收购了这家公司。几个月之后Teva向FDA提交了Austedo的上市申请。

但Teva在上市申请时使用的是丁苯那嗪的安全性数据。尽管Austedo与丁苯那嗪的代谢产物相同,但FDA依然要求Teva提交Austedo代谢产物的定量数据。虽然经历了一些波折,在2017年初FDA最终还是批准Austedo上市。

或许是Austedo等一系列氘代药物的临床进展让制药公司看到了希望,这两年制药公司对氘代药物的关注度非常高。去年三月,Concert将其公司的CTP-656以1.6亿美元现金以及九千万美元里程金的价格卖给了Vertex。

CTP-656是氘代版依伐卡托 (ivacaftor)。CTP-656的半衰期为15小时,而依伐卡托的半衰期为12小时,氘代版药物半衰期的延长使药物的服用频次可以从每日两次降低到每日一次。而且与依伐卡托不同,CTP-656不需要与脂肪类饮食同服以增强药物的吸收。

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除了CTP-656,Concert公司还进行过另一个比较有名的氘代药物的研究。右美沙芬是上世纪四十年代发现的一种止咳药,能够作用于脑内的多种受体。但是右美沙芬的代谢很快,因此制药行业也进行过很多减缓右美沙芬代谢过程的研究。

2010年,Avanir公司的Nuedexta获得了FDA的上市批准,用于治疗一种神经疾病与脑损伤相关的情绪障碍: 假性延髓情绪 (pseudo­bulbar affect)。Nuedexta是一种组合药物,包含右美沙芬和奎尼丁。奎尼丁能够减慢右美沙芬的代谢,使药物能够在体循环中存留更长的时间。

但奎尼丁存在一些心肌副作用,因此Concert的科学家就尝试对右美沙芬的结构进行氘代改造,将右美沙芬甲氧基与甲氨基上的氢原子替换为氘,这两个取代基也是参与右美沙芬药物代谢的关键位点。通过这种转换可以延长其半衰期,将AVP-786中的奎尼丁用量减半。

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而在Concert进行该氘代化合物的临床前研究时,研发Nuedexta的公司Avanir就与Concert达成合作,进行AVP-786的研究,希望将Nuedexta中的右美沙芬替换为氘代右美沙芬,并与奎尼丁组合得到更加稳定的药物。2015年,Avanir被Otsuka以35亿美元的价格收购,目前AVP-786正处于III期临床研究。

虽然通过氘代能够优化一部分现有药物的性质,但氘代的研究并不只局限于已上市的老药,很多制药公司也已经开始使用氘代来优化新药研发过程中的发现的先导化合物。而Vertex的药物VX-984就是这样的一个例子。

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Vertex的科学家得到了一个DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)抑制剂的先导化合物,但是之后的研究却发现该化合物的代谢非常快,化合物分子中的一个嘧啶环容易被醛基氧化酶攻击而被代谢。

他们曾试过很多方法对其代谢进行优化,比如在该嘧啶环引入取代基增加位阻,修饰嘧啶环的亲电取代反应活性,或者取代去掉参与代谢过程的这两个氢原子。

虽然所得到的这些化合物都无法被醛基氧化酶代谢,但化合物的其他性质也会一同被改变,无法得到与先导化合物活性相当的化合物。最终他们决定将两个参与该代谢过程位点的氢原子替换为氘,得到了化合物VX-984。而氘代之后也减慢了醛基氧化酶的代谢,并将该化合物的代谢速度降低至合理的水平。

其实除了延长半衰期和抑制毒性代谢产物的生成,氘代还有一个很有意思的用途:阻止药物的异构化失活。

大部分科研工作者应该对沙利度胺的故事已经很熟悉了。沙利度胺是两种对映异构体的混合物,其中一种对映异构体能够缓解孕妇的晨吐,而另一种能够导致严重的先天畸形。

但是其实只服用R构型的沙利度胺也无法解决沙利度胺的毒副作用问题,因为沙利度胺结构中的手性中心与羰基相邻,因此该手性中心容易在人体内消旋化,使单一构型的化合物重新形成具有R构型和S构型的消旋体。也就是说即使使用R构型的药物,该药物依然会在体内生成能够导致危害的对映异构体。

但如果将手性中心中的氢替换为氘,将有可能减慢消旋化过程。DeuteRx是一家专注于通过氘代来抑制消旋化的公司,该公司正在进行氘代版沙利度胺类似物的研究。

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而该公司的另一个化合物DRX-065是氘代的R构型吡格列酮。吡格列酮是一种常用的糖尿病治疗药物,但该药有时会引起患者体重增加或者水肿。而研究人员怀疑只有S构型的吡格列酮才能够引起这些副作用。目前DRX-065正处于临床I期。

前途

目前处于临床研究的氘代药物数量很多,国内的泽璟生物和成都海创等公司在氘代药物领域也有很多的布局,比如泽璟的多纳非尼已进入III期临床研究,杰克替尼也已进入II期临床。

但如果从药物基础研究的角度来讲,氘代其实只是药物化学家优化化合物性质的一种手段,在特定情况下的一种选择,其应用有很大的局限性,也并不适用于所有化合物。

基于老药的氘代药物虽然比研发一种全新的药物风险要小,但这并不意味着这些药物就不存在失败的风险。

首先,虽然氘代一般不会影响原有药物的活性,但在少数情况下,氘代之后有可能引起化合物疏水性或酸碱性等方面的微小变化,从而引起药物的生物活性变化,而目前来讲这种改变是很难预测的。

其次,氘代之后能否延长药物的半衰期,抑制毒性代谢的生成也是未知数。而且即使氘代之后能够改变药物的体内代谢过程,也并不意味着这种代谢的差异性就一定能够转化为患者获益。

再者,目前确实存在这样的一些制药公司,他们做氘代药物的目的只是为了避开现有药物的专利。如果仅从规避专利保护的角度来设计氘代化合物的结构,选择不合适的氘代位点,其结果有可能是不仅不能优化现有药物的性质,反而会使药物质量下降,做成me worse。

研发氘代药物并没有很多人想象中的那样简单。氘代药物的价值在于克服现有化合物的部分缺陷,比如半衰期短,代谢产物毒性,易消旋化。而基于氘代手段来寻找解决这些问题的合理方式也并不容易。即使有了相对合理的氘代药物分子设计,氘代化合物的合成过程也可能会遇到很多障碍。

最重要的是,即使是有能力完成氘代化合物的合成,能否突破专利保护也是一个很大的问题。

制药公司很长一段时间里并没有认识到专利保护氘代化合物的必要性,而且即使是很多专利中的权利要求书中包含了氘代的化合物结构,这些化合物也没有真正地被合成出来,拿到化合物相关谱图,确定氘代位点以及测试其生物学活性。

这也就使现有药物的专利有了很大的挖掘空间。但随着制药公司对于氘代化合物专利保护意识的增强,其他制药公司突破这些公司专利保护的难度也会增加。

目前很多从事氘代药物研发的公司所使用的策略其实跟上世纪八十年代Sepracor这家公司使用的方式非常类似。

在几十年前,制药公司申请的专利很少会包含药物的异构体信息。而正如上文中的沙利度胺那样,有时候很多存在手性中心的药物其各对应异构体的生物活性有时候会存在极大的差异。

而Sepracor的商业模式正是基于寻找已上市效旋体药物的单一构型药物,虽然这种模式足以在很多年内支撑Sepracor的成长,但制药公司也很快开始在专利中阐明清楚化合物异构体的信息。

也许在不久的将来,氘代这种手段会逐渐丧失其突破化合物专利的功能,回归其服务科研的本质。

(来源:未知)

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